Un estudio que originalmente se centró en el cáncer ha demostrado que los amiloides, proteínas típicamente relacionadas con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, influyen en los rasgos hereditarios. El descubrimiento podría, dicen los autores, explicar parte de nuestra «heredabilidad faltante»
Jesús Méndez González| Getty Images | El País |05 DE MARZO DE 2025 – 09:26. Muchos de los mayores descubrimientos han llegado a través de la casualidad, aunque la serendipia generalmente es para aquellos que trabajan para ella. Matthew Eroglu y su grupo de investigación de la Universidad de Toronto comenzaban a estudiar las vías de señalización del cáncer cuando sucedió algo extraño que cambió todo el foco de la investigación. Los gusanos que utilizaban, normalmente hermafroditas que se reproducen sin dificultad, fueron haciéndose más femeninos con cada generación hasta que acabaron siendo estériles. Sorprendidos por algo que nunca habían visto antes, centraron todos sus esfuerzos «en investigar qué estaba causando este efecto heredado», explica Eroglu.
Su trabajo de los años siguientes condujo a más y mayores sorpresas. El efecto sobre los gusanos se debía a algo que se iba heredando y acumulando en la descendencia, pero que no tenía nada que ver con ningún ácido nucleico (ADN o ARN) ni nada relacionado con ellos, lo que suponía una ruptura con lo que se sabía hasta entonces de los animales. Ese algo, y esta fue la sorpresa final, resultó ser proteínas con estructura amiloide y propiedades priónicas, similares a las que se acumulan en las placas de Alzheimer, que podrían transmitirse de generación en generación y multiplicarse con el tiempo, vampirizando a sus vecinas.
La investigación apareció en la portada de la revista Nature Cell Biology. Para Tanya Vavouri, jefa de grupo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, experta en procesos epigenéticos y su transmisión que no ha participado en este trabajo, «es un estudio muy bueno que revela un nuevo mecanismo de herencia. Es muy novedoso».
Aunque el nuevo hallazgo aún no ha sido estudiado ni probado en humanos, según Eroglu, «se trata de un mecanismo adicional a los genes que podría explicar parte de nuestra heredabilidad faltante», es decir, el hecho de que varios rasgos (como la altura o la inteligencia) y enfermedades (como la diabetes, los trastornos neurológicos o algunos tipos de cáncer, entre otros) se comportan de una manera más hereditaria de lo que los genes han sido capaces de explicar hasta ahora. Brent Derry, supervisor de Eroglu, es aún más contundente. Para él, el descubrimiento «cambia por completo lo que pensamos sobre el campo».
El camino de la investigación: un tour de force
Caenorhabditis elegans es un gusano transparente que vive solo tres semanas, se reproduce con mucha facilidad y es la estrella de muchos laboratorios de todo el mundo. Más del 99% de ellos son hermafroditas que siguen un ciclo peculiar: cuando son larvas, sus primeras 150 células sexuales se convierten en espermatozoides; Justo después de eso, la mitad restante se convertirá en ovocitos femeninos. Cuando Eroglu y su grupo desactivaron los genes que inicialmente querían estudiar, observaron que el número de crías disminuía con cada generación, incluso desapareciendo por completo si se criaban con un poco de calor, algo que crea una cierta cantidad de estrés para estas criaturas.
Curiosamente, cada generación producía menos espermatozoides y más ovocitos, hasta que finalmente solo produjeron estos últimos. Los gusanos hermafroditas se habían feminizado, y esto no era algo que se transmitiera genética y normalmente: los cambios se acumulaban, también se producían con el calor en gusanos normales, no modificados —aunque de forma más leve, porque seguían produciendo algo de espermatozoide— y también eran reversibles, ya que retrocedían si los gusanos se criaban a temperaturas ligeramente más bajas. Era una forma de herencia epigenética añadida a la de los genes.
La epigenética puede definirse en términos generales como marcas o cambios que afectan al comportamiento de los genes y pueden transmitirse a las células hijas, pero no alteran la secuencia de ADN. Y giran en torno a los dos ácidos nucleicos. Sin embargo, cuando los investigadores comenzaron su batería casi interminable de experimentos, no pudieron identificar nada que se supiera que desempeñara un papel.
Solo observaron una diferencia aparente, y esa fue la clave. Bajo un microscopio, los gusanos feminizados contenían puntos verdes autofluorescentes como «manchas brillantes», según Eroglu, que crecieron generación tras generación. Los llamaron «herasomas», y en su interior estaba la clave del mecanismo: contenían proteínas plegadas en estructuras similares a las amiloides, similares a las que se acumulan en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (aunque no las mismas). Cuando se les administraban sustancias que dificultaban su formación, el efecto se reducía. Cuando se les inyectaron amiloides de gusanos feminizados, los animales reprodujeron el mismo proceso y lo transmitieron durante varias generaciones. «Fue suficiente para causar el efecto. Es el modelo más simple que explica las observaciones», concluye Eroglu.
Las proteínas amiloides pueden ser muy diferentes, pero reciben su nombre de una determinada estructura que forman cuando se pliegan. Y tienen una característica muy peculiar: tienen el potencial de multiplicarse «infectando» a otras proteínas similares con las que entran en contacto. Esta «vampirización» es la forma en que se propagan los priones, que son esencialmente otro tipo de proteína amiloide. Aunque su reputación es aterradora, sus características también les permiten desempeñar papeles importantes, como en el almacenamiento de hormonas o posiblemente también en la formación de la memoria. Y, como escribe el profesor de la Universidad de Harvard, Craig P. Hunter, en un texto sobre el nuevo descubrimiento: «De la misma manera que el ADN, los amiloides se replican a sí mismos usándose a sí mismos como modelo, lo que los convierte en portadores ideales de información adquirida y heredable». Esto, que se había visto en levaduras, ahora se está confirmando por primera vez en animales mucho más complejos.
¿Cómo logran este efecto particular en el sexo? Aparentemente, los amiloides pueden, en última instancia, alterar la proporción de dos proteínas que son clave para el desarrollo de las células sexuales y que normalmente se alternan en la vida del gusano como un balancín. El primero produce espermatozoides y el segundo produce ovocitos. Una vez que se rompe el movimiento, solo producirá este último.
La imagen de la portada de la revista en la que se publicó el artículo era el fondo del teléfono que Eroglu tenía en su dispositivo móvil durante años: una foto que él mismo tomó de un gusano en el momento en que pasa de producir esperma a producir óvulos. Como dijo su universidad, «una metáfora perfecta para su descubrimiento. Mientras investigaba una cosa, descubrió otra».
¿Cuál es su valor evolutivo? ¿Ocurre en humanos?
La gran mayoría de estos gusanos se reproducen por sí mismos, de forma hermafrodita. Cuando el entorno se vuelve estresante o amenazante, puede ser beneficioso cambiar esta rutina: si en lugar de ser autosuficientes, se reproducen con otros, aumentan la diversidad en sus genes y con ello las posibilidades de encontrar respuestas ante la nueva amenaza. En este caso, la acumulación de amiloides feminiza a los gusanos en mayor o menor medida haciendo que produzcan menos espermatozoides, instándolos a aparearse con los machos que encuentran. Se trataría de un tipo de adaptación similar a la sugerida por Lamarck, el naturalista para quien la evolución se produjo a través de cambios que los organismos generaron al adaptarse y luego transmitieron —como jirafas estirando el cuello—, y no por casualidad y selección darwiniana.
La epigenética ha ofrecido a Lamarck un rayo póstumo de esperanza, aunque de valor relativo. La naturaleza parece conspirar contra él y tiende a borrar la mayoría de estos tipos de marcas cuando se forman los organismos hijos. Y lo hace especialmente en animales como nosotros, que también tardan muchos años en reproducirse y no unas semanas como los gusanos, dando tiempo a que las posibles marcas se desvanezcan.
En realidad, hay muy pocos informes de tales cambios transmitidos a los humanos, y todavía están siendo cuestionados. Algunas de las obras más conocidas son las que encontraron cambios metabólicos en los nietos de quienes sufrieron una gran hambruna en los Países Bajos durante la Segunda Guerra Mundial. Para Vavouri, sin embargo, aunque «hay una observación epidemiológica, aún no se han demostrado los mecanismos que las provocan».
El párrafo final de su artículo, aunque con advertencias, fue aceptado por los editores de la revista, y dice: «La principal implicación de esto es que las proteínas heredables estables pueden actuar como un reservorio de modificadores fenotípicos aún inexplorados que son independientes de la secuencia de genes, una fuente potencial de heredabilidad ‘faltante’. Aunque especulativo, la amplitud de los rasgos familiares asociados con las perturbaciones amiloides que en gran medida no se pueden atribuir a la variación de la secuencia genómica (por ejemplo, la diabetes tipo 2, algunos tipos de cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y el espectro autista) sugiere esta noción».
